@article{oai:gifu-pu.repo.nii.ac.jp:00013031,
 author = {五十里 , 彰 and イカリ, アキラ and IKARI, Akira},
 journal = {岐阜薬科大学紀要, The annual proceedings of Gifu Pharmaceutical University},
 month = {Jun},
 note = {P(論文), 肺がんによる死亡者数は増加傾向にあり、新たな治療標的の同定と治療法の開発が必要である。これまでに著者ら
は、細胞間接着を構成するクローディン-2 が正常肺組織に発現しないが、腺がん組織に高発現することを見出している。
肺腺がん細胞におけるクローディン-2 の発現をノックダウンすると細胞増殖能が低下したため、クローディン-2 による
細胞増殖の調節機構を検討した。また、クローディン-2 が肺腺がんの治療標的になると考えられたため、クローディン-2
発現を抑制する化合物を探索した。その結果、増殖期の細胞においてクローディン-2 は核内とタイトジャンクションに
分布し、細胞周期調節因子のZO-1 associated nucleic acid binding protein（ZONAB）と結合することを解明した。クローデ
ィン-2 の発現をノックダウンすると、ZONAB の発現量が低下してG1 期の細胞の割合が増加した。クローディン-2 の核
移行機序を検討し、208 番目のセリン残基のリン酸化が一部関与することを突き止めた。また、クローディン-2 指向性ペ
プチドがタイトジャンクションから細胞質内へのクローディン-2 の移行を介してネクローシスによる細胞死を誘導する
ことを発見した。クローディン-2 はクラスリン依存性エンドサイトーシスによって細胞質内へ移行し、リソソームで分
解された。フラボノイドのケルセチンはクローディン-2 の転写活性を低下させず、miR-16 マイクロRNA の発現誘導を介
してクローディン-2 mRNA 量の安定性を低下させ、その発現量を低下させた。クローディン-2 を起点とするがん化機構
の解明とその阻害剤の探索は、肺腺がんの新たな治療法の開発につながると期待できる。, The mortality associated with lung cancer has been increasing; consequently, novel therapeutic targets need to be
identified and novel therapeutic methods need to be developed. We recently reported that claudin-2, a component of the tight junction
(TJ), was expressed in human lung adenocarcinoma, whereas it was absent from normal lung tissues. Knockdown of claudin-2 in
lung adenocarcinoma cells decreased their proliferation. Therefore, we examined the mechanism underlying the regulation of cell
proliferation by claudin-2. Moreover, we sought out compounds that can decrease claudin-2 expression. We found that claudin-2 was
distributed both in the nucleus and in the TJ in proliferating cells and was bound with the ZO-1 associated nucleic acid binding
(ZONAB) protein, which controls cell-cycle regulator expression. shRNA-mediated knockdown of claudin-2 decreased ZONAB
expression and increased the proportion of cells in the G1 phase of the cell cycle. Moreover, we examined the nuclear trafficking of
claudin-2 and found that this trafficking was regulated in part by the phosphorylation of claudin-2 at Ser208. The short peptide,
DFYSP, whose sequence mimics the second extracellular loop of claudin-2, caused claudin-2 to be trafficked from the TJ to cytosol,
increased lysosomal degradation of claudin-2, and induced necrotic cell death. Transport of claudin-2 to the cytosol was mediated via
a clathrin-dependent endocytosis pathway. Quercetin, a flavonoid, decreased claudin-2 expression through the induction of miR-16
and a decrease in the stability of claudin-2 mRNA, although it did not inhibit the transcriptional activity of the claudin-2 gene. The
clarification of the involvement of claudin-2 in the molecular mechanism underlying carcinogenesis and the identification of
claudin-2 inhibitors will lead to the development of novel agents for the treatment of lung adenocarcinoma.},
 pages = {1--10},
 title = {細胞間接着を起点とするがん化機構に関する研究},
 volume = {65},
 year = {2016}
}